С начала XVIII века крепость стала использоваться как политическая тюрьма. Первым знаменитым узником крепости стала сестра Петра I Мария Алексеевна (1718-1721), а в 1725 году здесь находилась в заключении Евдокия Лопухина, его первая жена. Иоанн VI Антонович, император Российской империи, свергнутый во младенчестве Елизаветой Петровной, содержался в Шлиссельбургской крепости с 1756 года и был умертвлён в 1764 году при попытке освобождения поручиком В. Я. Мировичем. Самый большой срок в заключении в Шлиссельбурге (37 лет, умер в 1868 в возрасте 81 год) провёл поляк Валериан Лукасиньский. К 1883 году старая тюрьма была перестроена на 10 одиночных камер и было возведено новое двухэтажное здание на 40 заключенных. Дисциплинарный батальон был выведен из крепости, и в ней стали содержать только политических заключенных.
С 1907 года Орешек служил центральной каторжной тюрьмой (каторжным централом). Началась реконструкция старых и строительство новых корпусов. К 1911 году был закончен 4-й корпус - самое большое здание крепости, где были устроены 21 общая и 27 одиночных камер. В крепости содержались многие знаменитые политические заключённые (особенно народники и эсеры) и террористы, а также многие поляки. Некоторых приговорённых к смерти привозили в крепость для казни. Так, здесь был казнён А. И. Ульянов (брат Ленина), покушавшийся на Александра III.
В 1910-х гг. в Петербурге действовала «Группа помощи политическим узникам Шлиссельбурга», в которую входили М. Л. Лихтенштадт, А. А. Аристова, А. Я. Бруштейн, Е. В. Познер и другие.
В 1917 году, во время Февральской революции заключенные были освобождены, а тюремные здания сожжены рабочими Шлиссельбургского порохового завода.